Përgatiti: Hiljana Biba, studente në Fakultetin e Mjekësisë, Tiranë-Qendra Spitalore Universitare “Nënë Tereza”
Mikroglia është disa nga qelizat mieloide me qëndrim në tru dhe janë pjesa mbizotëruese e imunitetit të sistemit nervor qendror (CNS) që ushtrojnë role kyçe fiziologjike të nevojshme për mirëmbajtjen e homeostazës së CNS, veçanërisht në përgjigje të stresit kronik, mësimit dhe kujtesës duke vepruar si kujdestarë të truri dhe duke promovuar pastrimin fagocitik.
Dëshmitë kumulative sugjerojnë që aktiviteti inflamator mikroglial në AD është rritur ndërsa mekanizmat e pastrimit të ndërmjetësuar nga mikroglia komprometohen, veçanërisht në situata stresuese.
Duke studiuar gjenet kryesore të rrezikut të Alzheimerit si TREM2, CD33, ABCA7 dhe MS4A6A, ne do të jemi në gjendje të dallojmë rrugët e vërteta-moduluese të sëmundjes.
Në këtë hulumtim, ne diskutojmë ndërveprimet midis stresit kronik dhe patologjisë së AD, përmbledhje të roleve të luajtura nga mikroglia në AD, veçanërisht duke u përqëndruar në stresin kronik si një faktor rreziku mjedisor.
AD karakterizohet nga një mosfunksionim njohës i ngadaltë, përparimtar, rënie e kujtesës dhe shqetësime graduale në arsyetim, gjuhë dhe aftësi fizike.
Diferencimi i mikroglia varet nga aktiviteti i faktorëve të transkriptimit PU.1 dhe faktori rregullues interferon 8 (IRF8), dhe mbijetesa e tyre kërkon sinjalizimin e receptorit CSF1 (CSF1R).
OBJEKTIVAT
Për të përmbushur qëllimet tona, duhet të bëjmë sa më poshtë:
1.Monitorimi i sjelljes së mikrogjisë gjatë situatave stresuese, në një studim të ardhshëm, kështu që ne mund të kuptojmë se si AD përparon gjatë yeras.
Stresi është përgjigja natyrale e trupit tonë ndaj ndryshimeve të pafavorshme ose të kërkuara në mjedisin tonë, e zhvilluar si një masë për të trajtuar dhe kapërcyer këto sfida për mirëqenien tonë.
Në varësi të stresit aktual dhe ashpërsisë së efekteve të tij, stresi mund të jetë ose i dobishëm ose i dëmshëm.
2. Shpjegoni lidhjen midis eksperimenteve të kafshëve dhe njerëzve.
Shprehja BDNF u mat në hipokampusin e minjve të tipit të egër si përgjigje ndaj stresit të shtrëngimit kronik dhe modeleve të depresionit të brejtësve pas stresit grabitqar ose humbjes së përsëritur sociale. Një rënie e ngjashme në nivelin e BDNF në gjak u zbulua në pacientët që vuanin nga depresioni.
3.Kuptoni se si stresi ndikon në CNS tonë bazuar në gjininë.
Në studimet e kafshëve, ekspozimi i minjve 5xFAD të minjve dhe femrave ndaj stresit të përmbajtjes kronike rezultoi në rritje të niveleve neurotoksike Aβ42 dhe depozitimit të pllakës vetëm në hipokampusin e femrave, pa ndryshime në korteksin cerebral të meshkujve dhe femrave.
4.Shpjegoni bashkëveprimin midis mikroglia dhe citokinave.
Citokinat e sekretuara nga mikroglia siç janë anti-inflamatorët IL-10 dhe TGFβ, dhe TNFα pro-inflamator, IL-1β, IL-6, IL-12 dhe IL-18, gjithashtu mund të implikohen. Për shembull, IL-1 rregullon mekanizmat e të mësuarit dhe të kujtesës veçanërisht përmes ndikimit të tij në LTP. Induksioni i LTP promovon shprehjen e IL-1 ndërsa bllokon IL-1 dëmton mirëmbajtjen e LTP në hipokampusin e miut.
5. Ndërveprimi midis mikroglisë dhe sistemit imunitar të lindur.
Sistemi imunitar i lindur mund të shfrytëzohet për të pastruar Aβ në kontekstin e citokineve antiinflamatorë. Mikroglia monton një reagim akut imunitar në tru kundër stimujve të dëmshëm, përfshirë
proteina të gabuara si Aβ.
Nivelet e IL-10 janë ngritur në trurin AD, dhe shfaqja e tepërt e IL-10 në minj rriti shprehjen APOE përveç përkeqësimit të patologjisë që lidhet me AD dhe dëmtimit njohës. Fshirja e Il10 çoi në rritjen e fagocitozës Aβ dhe rritjen e reaktivitetit të CD68 në mikroglinë e lidhur me depozitën Aβ.
Aksi 6.HPA dhe stresi.
Një sistem kryesor fiziologjik që i përgjigjet stresit psikologjik është boshti hipotalamik-hipofizë-adrenokortikal (HPA), i cili aktivizimi përfundimisht çon në sekretimin në rrjedhën e gjakut të hormoneve të stresit glukokortikoid. Glukokortikoidet në gjak kalojnë pengesën gjaku-tru dhe hyjnë në tru për të aktivizuar receptorët e glukokortikoidit (GR) dhe receptorët mineralokortikoid (MR).
Sidoqoftë, në kushte stresi të zgjatur psikologjik, kur ndryshimet adaptive nuk janë më të mjaftueshme për të përmbushur sfidat mjedisore, boshti HPA aktivizohet në mënyrë kronike për shkak të një humbjeje të reagimeve frenuese duke shkaktuar një disregulim të sinjalizimit të glukokortikoidit.
7. Aksi HPA dhe AD.
Rritja e qëndrueshme e niveleve të glukokortikoidit u propozua gjithashtu për të filluar akumulimin e Aβ dhe patologjinë e tau në AD.
Provat kumulative tregojnë se agregatët Aβ dhe tau janë neurotoksikë dhe shkaktojnë procese neurodegjeneruese në tru, duke sugjeruar që Aβ dhe tau janë thelbësore për drejtimin e patogjenezës AD.
Hipoteza e kaskadës së glukokortikoidit supozon se mosfunksionimi i boshtit HPA mund të përfaqësojë një faktor kontribues në patogjenezën e AD dhe sëmundjeve të tjera neurodegjeneruese.
8. Bashkëpunimi midis sistemit imunitar të lindur dhe AD.
Gjenet e lidhura me AD sporadike përfshijnë TREM2 i cili kodon një proteinë të sipërfaqes qelizore.
Aktiviteti TREM2 / DAP12 është thelbësor për përgjigjet imune të lindura mikrogliale, përfshirë kimotaksën dhe fagocitozën. Knockdoën TREM2 duke përdorur një strategji lentivirale uli eferocitozën ’mikrogliale ose fagocitozën e neuroneve apoptotike, ndërsa mbinjerrimi i tij rriti aktivitetin fagocitik mikroglial në një sistem bashkëkulturor të neuroneve-mikroglia.
Variantet alelike të TREM2 japin rrezik të lartë për zhvillimin e AD sporadike; Prandaj, hulumtimi për funksionin e TREM2 ka fituar vrull.
Gjenet e tjera të shprehura nga mikroglia që u implikuan në AD sporadike përfshijnë gjenin ABCA7 dhe variantet e tij rs3764650, rs4147929 dhe rs3752246.
Geni kodon një proteinë që mendohet se rregullon homeostazën e lipideve (si dhe Aβ homeostazën e mundshme) dhe ndërmjetëson formimin e gotave fagocitike, kritike për fagocitozën mikrogliale të qelizave apoptotike.
9. Lidhja midis problemeve mendore, të tilla si depresioni, dhe AD.
Në përgjithësi, këto studime zbuluan se mikroglia është partner integral në ndërmjetësimin e përgjigjes së trurit dhe sjelljes ndaj stresit. Në mungesë të korrozionit të duhur neuron-mikroglial, siç vërehet në minj nokaut Cx3cr1, të cilat janë të mangët, stresi kronik i paparashikueshëm nuk arriti të ndryshojë morfologjinë dhe aktivitetin fagocitik mikroglial, si dhe plasticitetin sinaptik afatshkurtër dhe afatgjatë, përfshirë fuqizimin afatgjatë Minjtë me nokaut Cx3cr1 gjithashtu nuk arritën të zhvillojnë anhedoni, e cila është një masë e sjelljes depresive-si. Gjetje të ngjashme të një rezistence të shtuar ndaj stresit në minjtë e knockout Cx3cr1 u raportuan nga grupe të tjera duke përdorur paradigma të ndryshme të stresit.
Për më tepër, zbrazja mikrogliale, duke përdorur administrimin sistemik të një antagonisti të receptorit të faktorit 1 koloni stimulues të kolonisë, tek minjtë e ekspozuar ndaj stresit të përsëritur të humbjes sociale, parandaloi ankthin.
10. Lidhja e faktorëve neurotrofikë të trurit që rrjedhin nga truri.
Shprehja e BDNF është ndër mekanizmat e tjerë të rregulluar nga sinjalizimi i glukokortikoidëve në GR dhe MR. Meqenëse mikroglia shprehin GR dhe MR, ata u propozuan të luanin role të rëndësishme në lehtësimin e përgjigjes adaptive ndaj stresit dhe patologjisë AD, veçanërisht përmes rimodelimit të tyre të qarqeve neuronale.
Këto të dhëna sugjerojnë se ndryshimet në sinjalizimin e neurotrofinës, veçanërisht të BDNF, mund të mbështesin disa nga efektet e dëmshme të stresit kronik, dhe kështu të ndikojnë në fillimin dhe përparimin e AD.
Hipotezë
1. Stresi kronik rregullon në mënyrë plotësuese sintezën dhe sekretimin e neurotrofinave që luajnë role kryesore në plasticitet sinaptik, mësim dhe kujtesë dhe iu tregua ‘kryeministri’ ose sensibilizonte mikroglinë për të gjeneruar përgjigje të ngritura, të ekzagjeruara për një stimul të dytë që ndodh më vonë në jetë.
2. Hipoteza e kaskadës së glukokortikoidit supozon se mosfunksionimi i boshtit HPA mund të përfaqësojë një faktor kontribues në patogjenezën e AD dhe sëmundjeve të tjera neurodegjeneruese.
3. Një ulje e niveleve të BDNF është vërejtur në pacientët me AD në fazat preklinike dhe klinike, brenda hipokampusit dhe korteksit përkohor, ku nivelet e zvogëluara të BDNF lidhen me ashpërsinë e patologjisë Një rënie e ngjashme në nivelin e BDNF në gjak u zbulua në pacientët që vuanin nga depresioni ose duke treguar predispozicion ndaj depresionit, i cili mund të kthehet nga trajtimi antidepresiv.
4. Për shkak se mikroglia aktivizohet preferencialisht në afërsi të pllakave Aβ, shumë grupe hipotezuan se pllakat janë përgjegjëse për aktivizimin e mikroglisë, duke shpjeguar më tej hipotezën e spikatur se Aβ inicion kaskadën AD.
5.Citokinat mund të shërbejnë si objektiva të mundshëm terapeutikë për të moduluar përgjigjet mikrogliale. Antitrupat që synojnë citokinat proinflamatore si IL-1, IL-6, ose receptorët e tyre përdoren në trajtimin e sëmundjeve autoimune dhe mund të kenë efekte të dobishme në AD; sidoqoftë, dritarja e saktë e mundësive dhe synimi ideal i citokinës ende duhet të identifikohen.
6.Similarisht, trajtimi i minjve me minociklin, një modulues i njohur i aktivitetit mikroglial, shpëtoi kujtesën e punës pas ekspozimit ndaj stresit të shtrëngimit kronik.
Referenca:
1.Aznar S., Knudsen G.M. Depression and Alzheimer’s disease: is stress the initiating factor in a common neuropathological cascade? J. Alzheimers. Dis. 2011;23:177–193. [PubMed] [Google Scholar]
2. Giraldo E., Lloret A., Fuchsberger T., Viña J. Aβ and tau toxicities in Alzheimer’s are linked via oxidative stress-induced p38 activation: protective role of vitamin E. Redox Biol. 2014;2:873–877. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3. Franceschi M., Airaghi L., Gramigna C., Truci G., Manfredi M.G., Canal N., Catania A. ACTH and cortisol secretion in patients ëith Alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1991;54:836–837. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4.Fuhrmann M., Bittner T., Jung C.K.E., Burgold S., Page R.M., Mitteregger G., Haass C., LaFerla F.M., Kretzschmar H., Herms J. Microglial Cx3cr1 knockout prevents neuron loss in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat. Neurosci. 2010;13:411–413. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]